ژنی که به پیشرفت دیابت نوع 1 کمک می کند، شناسایی شد

16نوامبر 2021 - دانشمندان گزارش دادند که وقتی یک جفت پیش التهابی، گیرنده ای به نام CCR2 و لیگاند آن CCL-2 با هم جمع شوند، خطر ابتلا به دیابت نوع 1 را افزایش می دهند.

دکتر شاراد پوروهیت، بیوشیمیست در مرکز بیوتکنولوژی و پزشکی ژنومی در کالج پزشکی جورجیا، می گوید: در این بیماری خودایمنی که معمولاً در دوران کودکی ظاهر می‌شود، تعامل این قفل و کلید طبیعی باعث جذب سلول‌های ایمنی به داخل پانکراس می‌شود که به سلول‌های تولیدکننده انسولین در جزایر حمله می‌کنند و در نتیجه فرد بطور مادام‌العمر به درمان با انسولین نیاز پیدا می کند و افزایش مادام‌العمر خطر سایر مشکلات سلامتی مانند بیماریهای قلبی عروقی و کلیوی را به دنبال دارد.

پل تران، دانشجوی دکترادرMCG در دانشگاه آگوستا، می‌گوید: شواهد حاصل از این مطالعه، نشان می دهد که ژن CCR2 باعث تحریک پیشرفت به دیابت نوع 1 می‌شود، این نتایج بینش جدیدی در مورد چگونگی به تاخیر انداختن پیشرفت این بیماری ارائه می‌دهد. تران و دکتر پوروهیت، نویسندگان اول این مطالعه هستند، که در مجلهTranslational Autoimmunity منتشر شده است.

دانشمندان با بررسی داده های طولی 310 فرد شرکت کننده در مطالعه ی  DAISY،- یک مطالعه با بودجه موسسه ملی سلامت مستقر در پردیس پزشکی دانشگاه کلرادو آنشوتز در  Aurora، که افراد در معرض خطر دیابت نوع 1 را به دلیل داشتن یک خویشاوند مبتلا به این بیماری یا داشتن یکی از ژن های مرتبط با این بیماری از سال 1993 دنبال می کند-، توانستند قطعات این پازل را کنار هم قرار دهند و به این کشف جدید برسند.

مطالعه جدید بر روی سه گروه متمرکز بود: گروهی متشکل از 42 نفر که به طور مداوم آنتی بادی علیه سلول های جزایر تولید کننده انسولین داشتند اما هرگز به دیابت نوع 1 مبتلا نشدند، گروه دوم متشکل از 48 فرد مبتلا به دیابت نوع 1 و بقیه ی افراد که آنتی بادی جزایر نداشته و به دیابت نوع 1 مبتلا نشدند و به عنوان گروه کنترل انتخاب شدند.

تران می‌گوید: ما دریافتیم که غلظت CCL-2، که لیگاند  CCR2است، در خون افرادی که دارای آنتی‌بادی بودند اما به بیماری واقعی مبتلا نشدند و هم در افرادی که به دیابت نوع 1 پیشرفت کرده بودند، پایین‌تر می باشد.اما همچنین دریافتیم که هر دو گروه گیرنده های بیشتری روی سلول های ایمنی خود دارند، که توسط این لیگاند به پانکراس- که یک عضوی شش اینچی در شکم ما است و به تجزیه ی غذایی که می خوریم کمک می کند-، جذب می شوند.برعکس، گیرنده های کمتر به معنای جذب کمتر سلول های ایمنی، سطوح طبیعی بیشترCCL-2  در خون و تخریب سلولی کمتر است.

تران می‌گوید: مطالعات انسانی متعدد نشان داده‌ است که غلظت لیگاند CCL-2 یا همان لیگاند کموکاین 2 در خون با دیابت نوع 1 مرتبط است، اما علت آن مشخص نبود. مطالعه ی ما علت آن را روشن کرد.

دکتر پوروهیت می گوید: همچنین مشخص شد که مکان فیزیکی روی کروموزوم، که در این مورد 3p21.31، است جایی که ژن CCR2 در آن قرار دارد، با دیابت نوع 1 مرتبط است، اگرچه ژن های خاص درون آن به طور مستقیم با این بیماری در انسان ها مرتبط نبوده اند.

محققان همچنین دریافتند که دو واریانت ژنتیکی کوچک یا  SNP‌ها در آن مکان باعث تولید مقادیر بیشترCCR2  می‌شوند که در نتیجه باعث کاهش غلظت لیگاند آن در خون می‌شود.

تران می‌گوید: گیرنده‌های بیشتر به معنای افزایش سیگنال‌دهی بین CCR2 و CCL-2 است که منجر به افزایش جذب سلول‌های ایمنی که مملو از گیرنده‌های CCL-2 هستند به لوزالمعده می‌شود، اگرچه تحقیقات تا به امروز به وضوح دلیل آن را توضیح نداده است.

افزایش سیگنال دهی، مقدار CCL-2 را نیز کاهش می دهد، زیرا سلول های ایمنی آن را همراه با سلول های جزایر می بلعند.

محققان نوشتند: در نتیجه، یک سناریوی به ظاهر متناقض پدیدار می شود: کاهش غلظت یک مولکول پیش التهابی در خون در یک حالت شدیدا التهابی. دکتر پوروهیت خاطرنشان می کند که سناریوی مشابهی در بیماری قلبی عروقی توصیف شده است که در آن سطوح پایین تر اینترلوکین-6، که بیشتر با التهاب همراه است، با پیش آگهی بدتری همراه است.

تران می‌گوید: قبلا ارتباط CCR2، مستقیماً با ابتلای انسانها به دیابت نوع 1 مشخص نشده بود، اما مطالعات نشان داده اند که وقتی این ژن در موش‌های مستعد ابتلا به دیابت نوع 1 حذف می‌شود، آنها کمتر مستعد ابتلا به این بیماری می‌شوند. به طور کلی، همچنین مشخص شده است که افرادی که بیان ژنCCR2  بیشتری دارند، احتمالاً جذب ناخواسته سلول‌های ایمنی را در مناطق متعددی از بدن خود تجربه می‌کنند، مانند آنچه در شرایطی مانند آرتریت روماتوئید و مولتیپل اسکلروزیس اتفاق می‌افتد. همچنین شواهدی وجود دارد که نشان می دهد یک پروتئین مرتبط با ژنCCR2 ، در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 ، کمتر است. تران خاطرنشان کرد که همبستگی با علیت برابری نمی کند.

شواهدی از این موضوع در موش ها وجود دارد. برخی شواهد از سطح پروتئین سرمی نیز وجود دارد. تران می‌گوید اکنون ما در حال ارائه ی شواهد ژنتیکی هستیم.

آنها گفتند: یافته های ما از پتانسیل مهار گیرنده یCCR2 ، حداقل به عنوان راهی برای به تاخیر انداختن پیشرفت دیابت نوع 1، پشتیبانی می کند. آنها می گویند نتایج ناموفق قبلی در آزمایش مهار CCR2 برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری در کارآزمایی های بالینی بر روی آرتریت روماتوئید و مولتیپل اسکلروزیس می تواند به این دلیل باشد که درمان خیلی دیر آغاز شده است.

آنها نوشتند: زمان بهتر برای این درمان ممکن است زمانی باشد که غلظتCCL-2  در خون شروع به کاهش می کند، نه زمانی که دیگر علائم بیماری ظاهر شده است. بنابراین آزمایشاتی که بمنظور جلوگیری از دیابت نوع 1 طراحی می شود باید بر روی بیمارانی که غلظت CCL-2 در خون آنها پایین است و همچنین در حال ساخت آنتی بادی بر علیه سلولهای جزایر هستند، انجام گردد.

مطالعه ی DAISY، توسط دکتر Marian Rewers، متخصص غدد اطفال و یکی از نویسندگان این مطالعه رهبری می شود. فران دانگ، متخصص آمار و یکی از نویسندگان این مطالعه از گروه کلرادو، با دانشمندان دیگر بر روی تجزیه و تحلیل داده ها کار کرده و توانستند نشان دهند که غلظت لیگاند CCL-2 در خون کودکانی که به دیابت نوع 1 مبتلا می شوند، در بدو تولد کمتر است و با افزایش سن پایین تر نیز می آید.

تران می‌گوید: همه افراد CCL-2 را در سطوحی به‌ عنوان بخشی از مکانیسم دفاعی طبیعی بدن در برابر چیزی شبیه ویروس به ‌کار می‌گیرند، اما مشکل زمانی پیش می آید که غلظت این لیگاند بیش از حد باشد. به عنوان مثال، سطح CCL-2 زمانی که شما دچار عفونت لوزالمعده هستید، بالا می رود.

برخلاف دیابت نوع 2، دیابت نوع 1 در دوران کودکی یا نوجوانی ظاهر می شود، اما با علائم مشابهی مانند افزایش تشنگی و ادرار، پیامدهای مشابه مانند آسیب قلب، عروق خونی و کلیه، و همه این بیماران به انسولین درمانی نیاز دارند. دیابت نوع 1 ، نتیجه ی وجود ژن‌های پرخطر در کودک و قرار گرفتن در معرض محرک‌های محیطی در نظر گرفته می‌شود، و مطالعات جاری مانند مطالعات MCG، بر روی کشف بیشتر این ژن‌ها و محرک‌ها کار می‌کنند.

دانشمندان از جمله دکتر Purohit، در مطالعه ای که در سال 2015 در مجله بالینی غدد درون ریز و متابولیسم منتشر گردید، گزارش دادند که در خون بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 سطح چهار پروتئین که به محافظت از بافت در برابر حمله سیستم ایمنی کمک می کنند، از جمله CCL-2، که MCP-1، نیز نامیده می شود، به میزان قابل توجهی پایین تر است. در حالی که در خون بستگان سالم آنها، که برخی از آنها حتی برخی از ژن های پرخطر برای دیابت نوع 1 را داشتند، غلظت این پروتئینها طبیعی بود.

آنها نوشتند که مطالعات همخوانی گسترده ی ژنومی یا GWAS، که تغییرات ژنتیکی را با بیماری های خاص مرتبط می کند، مکان3p21.31 ، را با دیابت نوع 1 و سایر بیماری های خودایمنی در کودکان مرتبط کرده است، اما آنها نمی دانند که دقیقاً چه واریانتهایی مسئول این امر هستند. مکان 3p21.31، دارای تعداد زیادی گیرنده ی کموکاینی مانند CCR2 است که تا حد زیادی با تحریک التهاب مرتبط هستند.

این تحقیق با حمایت مؤسسه ملی بهداشت و بنیاد تحقیقات دیابت نوجوانان انجام شده است. دکتر Jin-Xiong She، مدیر سابق مرکز MCG برای بیوتکنولوژی و پزشکی ژنومی و بنیانگذار و مدیر عامل Jinfiniti Precision Medicine، نویسنده ی راهبر این مطالعه بود.

منبع:

https://www.eurekalert.org/news-releases/934953